Müasteenia(te) ravi

Riitta Rinne, neuroloog

Raviga mõjutatakse nii närvi-lihase ülekande virgatsainena toimiva atsetüülkoliini kogust kui püütakse pidurdada organismi immuunsüsteemi.

Haiguse sümptomid ja aktiivsus ning haigestumise iga on individuaalsed. Ka ravivõtted on kohati individuaalsed. Haiguse kulg on muutuv ja eriti just haiguse aktiivses faasis tuleb sageli kombineerida eri ravisid ja kaaluda individuaalsete ravilahenduste kasutamist. Igasuguse raviga kaasnevad pea alati kõrvalmõjud, millega toime tulemine on ka müasteeniaravi osa. MG (myasthenia gravis, generaliseerunud müasteenia) ravi juurde kuulub harknäärme eemaldamine või vähemalt nimetatud lõikuse kaalumine.

MG on haruldane haigus. Seetõttu on ravi efektiivsusele viitamine problemaatiline. Edukaks osutunud ravi kohta pole alati olemas kriitilisi uurimusi, ravipraktikad on kasutusele võetud vastavalt nende tulemuslikkusele. Esimene MG-patsiendilt harknäärme eemaldamise operatsioon tehti juba möödunud sajandi algusaastail. 1940. aastatest alates on atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid  (AChE-i) olnud kõigi MG-patsientide põhiravimid.

Kortisoonravi (ravi glükokortikoidhormooniga – Toim.) hakati katsetama 1960. aastatel. Hiljem on ravimeetodite nimekirja lisandunud ka muud organismi immuunsüsteemi pärssivad ehk immunosupressiivsed ravid (IS-ravi).  Tsütostaatikume kasutatakse üksnes sellistel juhtudel, kus eelnimetatud ravid pole piisavalt efektiivsed.

MG ravisoovitused

Rahvusvahelistesse ravisoovitustesse on koondatud müasteeniat ravivatele arstidele mõeldud juhised ravi valikuks. Soovituste hulgast leiab ka ettepanekuid ravi ajastamise ja alternatiivide kohta. Soovitused on juhisteks müasteeniat ravivatele arstidele ja ravi edenedes tehakse juhistesse täpsustusi.

MG on püsiv haigus. Õnnestunud ravi eelduseks on, et nii haige kui ravija tunnevad haigust ja seda mõjutavaid tegureid hästi. Tabelis 1 on kokkuvõte autoimmuunmüasteeniate tänapäevastest ravisoovitustest.

MG ravissoovituste hulka on loetud vaid need ravid, mille efektiivsuse ja ohutuse kohta on piisavalt tõendeid. Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor on MG-ravis esmane valik. Harknäärme kasvaja tuleb alati välja lõigata.

Harknäärme lõikust soovitatakse noortele AKR-a (atsetüülkoliini retseptori antikehad) -positiivsetele MG-patsientidele, kelle müasteeniasümptomid on generaliseerunud ning kelle raviks ei piisa atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoritest (AChE-inhibiitorid). Harknääre soovitatakse eemaldada aasta jooksul pärast sümptomite tekkimist. IS-ravi alustatakse siis, kui AChE-inhibiitoritega ei saada sümptomeid kontrolli alla. IS-ravi soovitatakse alustada hormooniga (prednisoloon).

Kortisoonravi kõrvalnähtude vältimiseks soovitatakse samaaegselt kasutama hakata mao limaskesta kaitsvaid ja osteoporoosi teket takistavad ravimeid. Kui kortisooniravi kestab pikka aega, soovitatakse hakata võtma asatiopriini, et hoida kortisooni annus miinimumi lähedal. Kui reaktsioon ravile on jätkuvalt halb, soovitame alustada muude IS-ravidega. Esmalt tuleb selle suhtelise ohutuse tõttu kaaluda asatiopriini kasutamist, kuigi mõne uuema IS-ravimi mõju võib olla kiirem.

Tabel 1.
Närvi-lihase ülekande autoimmuunhaiguste ravisoovitused
(Allikas: Eur J Neurology, 2005)

MuSK-positiivse MG ja LEMS-i ravisoovitused

MuSK-antikeha suhtes positiivse MG ravi suhtes pole seni otseseid ravisoovitusi antud. MuSK-positiivne MG-patsient ei pruugi AChE-inhibiitorist samaväärselt abi saada.

On leitud, et plasmavahetus ja seejärel alustatav IS-ravi avaldavad mõju sümptomite kadumisele. Mõnikord võidakse piisava ravimõju saavutamiseks plasmavahetust korrata. MuSK-antikeha suhtes positiivse MG korral on ka kortisooniravi vajadus tavaliselt pikema-ajalisem kui AKR-a-positiivsete patsientide korral.

AKR-a- ja MuSK-a-negatiivsete ehk seronegatiivsete MG-patsientide ravi suhtes erisoovitusi pole. Ravi järgib samu põhimõtteid. Seronegatiivsete patsientide haiguskulg meenutab enim AKR-A-positiivse patsiendi haiguspilti.

LEMS-i (Lambert-Eatoni müasteenilise sündroomi) ravis soovitatakse esimese ravimina kasutada 3,4-diaminopüridiini (DAP-ravi), mis soodustab kaltsiumikanalite avanemist närvilõpmes. AChE-inhibiitorist võib olla abi ka LEMS-i ravis. IS-ravide praktikad on üsna sarnased MG ravimisega. Umbes 50% LEMS-i diagnoosi saanutest leitakse muude sümptomite kõrval pahaloomuline kasvaja. Kasvaja raviks on lõikus, muud vajalikud lisaravid sõltuvad kasvaja iseloomust.

Kolinergiline ravi (AChE-inhibiitor)

AChE-inhibiitor ehk püridostigmiin (Mestinon®) on MG-põhiravim. AChE-inhibiitor mõjub närvi-lihase ülekandele, takistades atsetüülkoliini (AK) lagunemist (joonis 1). Selle tulemusel koguneb närvi-lihase ühenduskohta atsetüülkoliini. AK võistleb AK-vastuainetega lihasmembraani AK-retseptorite sidumiskohtade pärast ja ravim soodustab ravim lihase kokkutõmbumist. Seega leevendab AChE-inhibiitor sümptomeid. Kerge gMG  või oMG korral võib püridostigmiin olla ainuke ravim, mida vaja läheb. Mestinon® maksumus korvatakse MG ravis omavastutust ületavate kulude korral 100% (Eestis Kalymin müasteeniaga inimestele 100% -Toim.).

Joonis 1.
Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitori toimimine. Ravim takistab atsetüülkoliini lagundava ensüümi tegevust närvi-lihase ülekandes ning selle tagajärjel kasutuses oleva atsetüülkoliini hulk suureneb.

Ravi mestinooniga alustatakse alati väiksest doosist. Ravimi talutavus on enamasti hea. Ravimi annust tõstetakse vähehaaval ning optimaalne doos kujuneb välja sümptomite ja kõrvalnähtude jälgimise põhjal. Mestinoni® toimeaeg võib mõnevõrra sõltuda inimesest, üldiselt 3—6 tundi. Mestinon® tabletid on saadaval toimeaine sisaldusega 10 mg ja 60 mg. Hea ravitulemuse saavutab doosiga 60 mg x 5—(8), kuid mõne patsiendi puhul tuleb doosi tõsta 120 mg x 5—(8) ning mõni saab abi juba palju väiksemast annusest. Ravimit pole vaja tingimata võtta enne ööund.

Mestinoni® kõrvalmõjud on tingitud AK liigsest kogunemisest sünaptilistesse piludesse. Kõrvalmõjud võib jagada muskariini- või nikotiiniretseptori ületalitlusest põhjustatud kõrvalmõjudeks (vt peatükis 2 joonised 3a ja 3b).

Levinuimad muskariini-kõrvalnähud on soolefunktsiooni häired (kõhukrambid ja kõhulahtisus), suurenenud higistamine ja süljeeritus ning südame rütmi aeglustumine (bradükardia). Levinuimad nikotiini-kõrvalnähud on lihastõmblused (fastsikulatsioon) või krambid ning vahel ka meeleolumuutused (tabel 2).

Tabel 2.
AChE-inhibiitori (Kalymini®) kõrvaltoimed ehk üledoosi tundemärgid

Kõrvalmõjude ilmnedes tuleks ühekordset ravimiannust või ööpäevast koguannust vähendada. Ravimi doseerimisel tuleb silmas pidada ravimi toimeaega ehk ravimiannuste vahele peaks jääma vähemalt 3 tundi. Sellega välditakse AK kogunemist sünaptilistesse piludesse ja n-ö kolinergilise kriisi tekkimist.

Liigne AK sisaldus põhjustab madalat lihastoonust sarnaselt müasteeniale. Kolinergiline kriis põhjustab hingamislihaste nõrkust. Praktikas esineb kolinergilist kriisi üliharva, kui piirduda annusega 60 mg 5-6 korda ööpäevas. Nii müasteeniline kui kolinergiline kriis nõuavad alati haiglaravi ning uue raviskeemi määramist.

Kui Mestinoni® kogust on tulnud tõsta märkimisväärselt suurte annusteni ja kõrvaltoimed takistavad hea ravitulemuse saavutamist, tuleb mõelda immunosupressiivse (IS-) ravi alustamise või selle tõhustamise peale.

Mestinoni® toime ja kõrvaltoimed tuleks kohe haiguse alguses endale selgeks teha. Lisas 2 olevat QMG-hindamisskaalat võib kasutada ravi alustades sobiva ravimiannuse määramiseks.

Ravimi ajastamisel tuleb jälgida sümptomite olemust: patsiendil, kellel on probleeme söömisega (mälumis- või neelamisnõrkus), tuleks ravimi võtmine ajastada nii, et see toimuks enne söögikordi ning teised päeva lõikes võetavad annused ajastada vastavalt esimestele. Ravim hakkab mõjuma umbes pool tundi pärast manustamist. Ajutiselt võib ravimiannust suurendada, nt enne suurt füüsilist koormust või viirushaiguste ajal.

Neostigmiin (Glykostigmin® ja Robinul-Neostigmin®), mis on püridostigmiinist lühema toimimisajaga AK-inhibiitor, on saadaval lahusena. Praktikas on selle kasutamine piiratud erakorraliste olukordadega haiglaravi ajal. Neostigmiini toimeaeg on 1–3 tundi. Ühekordne annus on 1,5 mg lihasesisese süstina või 0,5 mg soonesisese annusena.

Pika toimeajaga AK-inhibiitor distigmiini (Ubretid®)toimeaeg on üle 24 tunni. Ravim on saadaval tablettidena, mida manustatakse kord ööpäevas. Ubretid® on tänapäeval nn eriloaga ravim, mille maksumust patsiendile ei korvata. Eriti leebe müasteenia korral võib raviks piisata ainult Ubretidist®, kuid tavaliselt kasutatakse seda koos Mestinoniga®.

Efedriiniga saab mõjutada närvi-lihase ülekannet, kuna see suurendab AK vabanemist närvilõpmest. Efedriini toime on siiski märgatavalt väiksem kui mestinoonil.
 

Immunosupressiivne ravi (IS-ravi)

IS-raviga mõjutatakse patoloogiliste antikehade tootmist ehk T- ja B-rakkude tegevust. Ravi (vt tabel 3) eesmärk on haiguse immunoloogilise aktiivsuse pärssimine, sümptomite leevendamine ja haiguse taandumisfaasi ehk remissiooni saavutamine.

IS-ravi alustamist soovitatakse alati siis, kui patsiendil on harknäärme kasvaja, samuti neile patsientidele, kelle verest on leitud titiini- või rüanodiiniretseptorite antikehi. Nii titiini- kui rüanodiiniretseptorite antikehade leidumine veres on sageli seotud tavalisest raskemate sümptomitega, mistõttu on IS-ravi alustamine kohe haiguse algfaasis põhjendatud.

Tabel 3.
MG ravis kasutatavad immunosupressiivsed ravimeetodid

Kortisoonravi

Kortikosteroide ehk kortisoonravi soovitatakse esmase ravivõimalusena siis, kui on vajadus pikaajalise IS-ravi järele. Praktikas saavutab 70-80% patsientidest remissiooni. Kõige tavalisem hormoonpreparaat on suukaudne prednisoloon (Prednisolon®), mis on saadaval 5 mg, 20 mg ja 40 mg toimeainesisaldusega tablettidena.

Kortisoonravi soovitatakse alustada väikeste doosidega (nt 10-20 mg ööpäevas või üle päeva), kuna paljudel patsientidel on täheldatud MG sümptomite ajutist ägenemist, kui ravi alustatakse suuremate annustega. Kortisoonidoosi tõstetakse astmeliselt (+10 mg) üle päeva kuni 60-80 mg-ni.

Remissioon saavutatakse tavaliselt 1–4 kuu jooksul pärast ravi alustamist, misjärel võib alustada ravimikoguste vähendamist (10–20 mg / üle päeva) nn ülalhoidva annuse ehk püsidoosini. Kortisooni soovitatakse manustada ülepäeviti, et vähendada glükokortikoidhormooni põhjustatud kõrvaltoimete tekkimist.

Ravi püsidoosiga (5–10 mg ülepäeviti) võib vajadusel jätkata mitmeid aastaid. Olukorras, kus on vaja kortisooni kiiret toimet, võib ravi alustada suurte doosidega ning kasutada toetava ravina PF- või IVIG-ravi.

Kortisoonraviga on seotud kõrvaltoimed, millest mõningaid on võimalik ennetada. Mao limaskesta kahjustusi on võimalik ennetada antatsiididega ja luustiku hõrenemist bifosfonaadiga.

Kortisoonil on kalduvus tõsta veresuhkru taset ja alandada kaaliumitaset veres. Nii veresuhkru kui kaaliumi jälgimine kuuluvad pikaajalise kortisoonravi korral regulaarselt tehtavate uuringute hulka. Kaaliumitaseme langemine nõrgestab lihaseid, veresuhkru tõus aga väsitab. Kaaliumitaset võib vajadusel ravimite abil parandada.

Muud kortisoonraviga seotud kõrvaltoimed on vedeliku kogunemine kudedesse ja kaalutõus, vererõhu tõus, meeleolumuutused (masendus, ahistustunne, uneprobleemid, harvem psühhoos), glaukoom ehk rohekae, hallkae, immuunsuse nõrgenemine ja liigesevaevused (luukärbumine) ning lihaskõhetumine.

Kortisoonravi ei saa lõpetada äkki. Pikaajalise ravi korral väheneb neerupealiste poolt toodetavate hormoonide (sh kortikosteroidide) kogus ja äkilise kortisoonravi lõpetamise tagajärjel võib inimese tervis järsult halveneda.

Asatiopriin
Asatiopriini (Azamun®, Imurel® ja Azathioprin Actavis®) kasutamist võib kaaluda siis, kui IS-ravi kortisooniga kujuneb pikaajaliseks. Asatiopriin toimib T-rakke pärssivalt.
Ravi hakkab mõjuma aeglaselt. Sümptomite leevendumist võib märgata umbes 4–12 kuu jooksul ravi alustamisest. Parim ravivaste saavutatakse umbes 6–24 kuu pikkuse ravi järel. Asatiopriiniravi alustatakse tavaliselt eesmärgiga vähendada kortisoonravi miinimumini, kuid on ka näiteid asatiopriini eraldiseisvast immunosupressiivsest toimest.
Asatiopriin on tabletipreparaat ja ravi alustatakse astmeliselt doosi suurendades. Tavalisim ravidoos on 2–3 mg/kg kohta ööpäevas. Asatiopriini maksumus hüvitatakse müasteenia diagnoosi korral 100% (kas ka Eestis?).
Asatiopriin on üsna hästi imenduv ja võimalikud kõrvaltoimed ilmnevad sageli juba esimestel ravinädalatel. Maovaevused, maksa ja kõhunäärme talitlushäired on tavalisemad kõrvalnähud ning nende ilmnemisel võidakse ravimi kasutamisest loobuda. Vereliblede (valge- ja punaliblede) ja vereliistakute hulk võib muutuda.
Asatiopriinravi ajal on valgeliblede hulga vähenemine veres ootuspärane. Ravi alguses, ravimikogust määrates ja ravi lõpetades on veretestid vältimatud.
 

Plasmavahetus ehk plasmaferees (PF)
Plasmavahetuse ehk plasmafereesi (PF) käigus eemaldatakse verest antikehi ja muid aineid. Punalibled ja osa plasmast lastakse tagasi vereringesse ning kaotatud vedelik korvatakse. Korraga vahetatakse välja u 2–3 liitrit verd ja protseduuri korratakse kolm korda nädalas, kuni patsiendi seisund hakkab paranema.
Protseduuri sooritatakse alati haiglas selliseks raviks ette nähtud osakonnas. Ravi mõju täheldatakse tavaliselt juba pärast esimesi protseduure ning soodne toime kestab 1–3 kuud. Pikaaegseks raviks PF-i ei soovitata. PF sobib müasteenilise kriisi raviks või müasteeniaga patsiendi ravimiseks enne plaanitud lõikust. Raskete sümptomitega patsiendile võidakse PF määrata kortisoonravi alustades.
 

Iv-immunoglobuliinravi (IVIG-ravi)
Soonesisene immunoglobuliinravi (IVIG-ravi) on andnud MG ägeda faasi leevendamise uuringutes häid tulemusi. IVIG-ravi toimemehhanism autoimmuunhaiguste korral on seni veel üpris teadmata. Preparaat sisaldab tuhandete inimeste antikehi.
IVIG-ravi peetakse sageli PF-i alternatiiviks ehk seda kasutatakse olukordades, kus patsiendi sümptomid arenevad kiiresti või patsienti valmistatakse ette plaaniliseks lõikuseks, nt harknäärme eemaldamiseks. IVIG-ravi alustamise põhjuseks võib olla ka vajadus vähendada teiste IS-ravimite doose, muu ravi vähene ravitulemus või kõrvaltoimete ennetamine pikaaegse ravi korral.
IVIG-ravi on müasteenia ravis oma positsiooni kindlustamas eelkõige olukordades, kus kortisoonravi toime on vähene või kortisooni talumine halb. Umbes 50–100% juhtudest täheldatakse enesetunde paranemist ja toime ilmneb tavaliselt umbes nädal pärast raviga alustamist. Hea ravitulemus võidakse saavutada mitmeks kuuks ning ravi võib vastavalt vajadusele korrata. IVIG-ravi toimub haiglas ning ravi ajal manustatakse 2g/kg kohta immunoglobulini 2–5 päeva jooksul. Ravi korratakse ravitulemust jälgides enamasti 1–4 kuu järel. Ravi kõrvaltoimetest on märkimisväärsemad peavalu ja vereringehäired.
 

Harknäärme eemaldamine
Harknäärme uurimine on alati üks osa müasteeniaga patsiendi ravist. Tavaliselt on harknääre suurem lapsepõlves, mil organismi kaitsevõime kiiresti areneb. Täiskasvanuikka jõudes harknääre kahaneb. Harknääre paikneb rinnaku taga kopsude vahel nn keskseinandis.
Ligi 70 %-l müasteenia diagnoosi saanutest täheldatakse  harknäärmeprobleeme: 60 % harknäärme paisumist (hüperplaasia) ja 10% harknäärme kasvajat (tümoom). Tümoom on tavaliselt healoomuline kasvaja. Harknäärme kõrvalekalded ilmnevad kas rindkere kompuutertomograafia või magnettomograafia uuringute käigus. Harknäärme paisumist täheldatakse eelkõige noorena haigestunud naistel.
Harknäärme eemaldamine lõikuse teel (tümektoomia) tehakse alati, kui patsiendil avastatakse tümoom. Tümektoomiat soovitatakse ka noortele generaliseerunud müasteenia patsientidele, kelle sümptomid on keskmise raskusastmega või rasked. Nende puhul saavutatakse tümektoomiaga ligi neljakordne (3,7 x) sümptomite leevendumine võrreldes samade sümptomitega, kuid lõikuseta patsientidega.
Mõnel patsiendil võib enesetunne pärast lõikust ajutiselt halveneda, kuid remissioon või põhiravimi vajaduse vähenemine saavutatakse umbes 6–24 kuu möödudes, mõnikord isegi juba kaks nädalat pärast lõikust.
AKR-a-posiitvsus või -negatiivsus ei mõjuta tümektoomia toimet. Ühes uuringus saavutas 57% AKR-a-negatiivsetest ja 51% AKR-a-positiivsetes patsientidest pärast tümektoomiat täieliku remissiooni või sümptomite leevenemise. MuSK-positiivsete patsientide puhul on tümektoomia toime mõnevõrra väiksem, kuid selle kohta pole soovituste andmiseks veel piisavas koguses uuringuandmeid.
Kergekujulise gMG või oMG korral on tümektoomia vajalikkus küsimärgi all: oMG-patsiendid ei saa lõikusest kuigivõrd kasu. Kergekujulise müasteenia korral võib seda ravimeetodit kaaluda, kuna uuringute käigus pole täheldatud, et harknäärme eemaldamine ravitulemusele negatiivselt mõjuks.
Tümektoomia soovitatakse teha umbes aasta jooksul pärast diagnoosi kinnitamist, ajal, mil haigussümptomid on passiivses faasis. Vajadusel viiakse enne lõikust läbi PF või tehakse IVIG-ravi. Lõikuseks on mitmeid viise; võrdlevaid andmeid selle kohta, milline meetod on parim, pole.
 

Teised IS-ravid
Teisi IS-ravisid soovitatakse vaid siis, kui eelneva raviga ei saavutatud piisavaid tulemusi või raviga seotud kõrvaltoimed takistavad ravi jätkamist. Teiste müasteenia ravis kasutatavate IS-ravide hulka kuuluvad nt metotreksaat, tsüklofosfamiid, tsiklosporiin, mükofenolaatmofetiil ja takrolimus (FK506).
Fk506 preparaadiga on saavutatud häid tulemusi nende raskete sümptomitega patsientide korral, kellel on leitud rüanodiini antikehi. Kõigi eelnimetatud preparaatide puhul on ravi käigus täheldatud märkimisväärseid kõrvaltoimeid.

Tulekul täpsemad ravid?
Uusi, müasteenia haigusmehhanismi täpsemalt mõjutavaid ravimeid on väljatöötamisel ning neid testitakse pidevalt. Sageli on nende preparaatide kohta olemas juba näiteid seoses muude autoimmuunhaiguste raviga. Uusi ravivõimalusi esindavad mh monoklonaalsed antikehad, mille sihiks on kas B-rakud (nt anti-CD20 ehk rituksimab) või T-rakud (nt anti-CD4 ehk T-raku inhibiitor). Mõlemast on teada paljulubavaid katsetulemusi, kuid enne preparaadi tavakasutusse võtmist tuleb teha lisauuringuid.
Praktikas tuleb mõnikord immunoloogilise ravi vajadust nii keskmiste kui juba raskete sümptomitega haigetele puhul "põhjendada"; teisalt võib ka hea ravitulemuse ehk remissooni järel haigus uuesti välja lüüa ning juba vähendatud või lõpetatud IS-ravi tuleb uuesti alustada ( Vt joonis 2).
 

Silmalihase sümptomitest
Silmalihase sümptomite raviga on seotud mitmed iseärasused. Ravitulemus nii AK-antikehadega kui kortisooniga võib olla kehv. Soovitatav on pöörduda neuroloogilisi sümptomeid tundva silmaarsti poole.
Prismaprillid võivad takistada kaksiknägemist. Prismaklaasidega muudetakse valguse langemise suunda, nii, et otse ette ja alla vaatamine õnnestuvad paremini. Mõnel juhul tuleb otsustada lõikuse kasuks; kui lõtvunud laud või topeltnägemine põhjustab püsivaid nägemisprobleeme. Ere päikesevalgus süvendab sümptomeid, seega tuleks hankida head päikeseprillid ja neid kasutada.